12月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第2047期日报。

Nature：戒烟后为何易长胖？肠道菌群在偷偷捣鬼

Nature[IF:49.962]

① 在不同饮食和品系的小鼠中，吸烟抑制体重增长，而戒烟引起体重快速增长（SCWG）；② 吸烟导致小鼠肠道菌群组成和功能改变，驱动了SCWG，用抗生素耗竭菌群可抑制SCWG，而移植吸烟/戒烟小鼠的菌群可使不吸烟小鼠过度增重；③ 7种代谢物与菌群诱导的SCWG相关，包括DMG和ACG；④ 菌群和宿主代谢膳食胆碱产生的DMG在吸烟/戒烟的小鼠中生成增多，促进肠道能量吸收和体重增长，而ACG则与DMG相反；⑤ 在一小型队列中，吸烟者肠道菌群改变、DMG升高。

Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure
2021-12-08, doi: 10.1038/s41586-021-04194-8

【主编评语】吸烟有害健康，然而很多吸烟者难以或不愿戒烟，一个重要原因是戒烟容易引起明显的体重增长。Nature最新发表了以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队的一项研究，以小鼠为模型对这一现象进行了探索，揭示了肠道菌群在其中的驱动作用，并鉴定出有体重调节作用的菌群相关代谢产物二甲基甘氨酸（DMG）和N-乙酰甘氨酸（ACG）。研究者认为，吸烟期间逐渐发展的菌群失调和相关代谢物的改变，可促进宿主能量吸收和增重，来抵消由吸烟引起的厌食作用；戒烟后，厌食信号迅速消除，而致胖的“吸烟菌群”和积累的代谢物却只能缓慢逆转，从而导致戒烟后的体重快速增长。这些发现拓展了我们对于菌群在代谢和体重调节中的作用的认知，或有助于研发新型戒烟和减肥方法。（@mildbreeze）

Nature：药物对肠道菌群的影响比想象的要大

Nature[IF:49.962]

① 提出一个用于多组学横断面研究的分析框架，来分解疾病和药物各自与肠道菌群及宿主特征的关联；② 分析欧洲心脏代谢疾病队列的2173人数据，表明药物对宿主和菌群特征的解释力大于疾病的解释力；③ 分析28种药物，揭示了单个药物与宿主（表型、代谢组）和菌群间的大量新关联；④ 对药物组合的分析显示，多药的协同效应可将宿主代谢组和菌群转向更健康的状态；⑤ 分析药物的累加效应显示，抗生素疗程数与菌群的“不健康”状态存在定量关系；⑥ 还揭示了药物剂量与临床标志物和菌群间的关系，支持药物的直接效应。

Combinatorial, additive and dose-dependent drug–microbiome associations
2021-12-08, doi: 10.1038/s41586-021-04177-9

【主编评语】许多常用药物都会对我们的肠道菌群造成影响。Nature最新发表的一项研究提出了一个研究框架，能够分解药物和疾病对宿主和肠道菌群特征的影响，并将其应用于欧洲MetaCardis队列的2173名个体的多组学研究，量化分析了心脏代谢疾病中单个药物、药物组合、药物累加效应和药物剂量与宿主表型、代谢组和肠道菌群的关联，为药物-宿主-微生物组的相互作用提供了新的假设。（@mildbreeze）

Nature：复旦大学与多国合作构建全球微生物基因集并揭示其生物地理分布模式

Nature[IF:49.962]

① 本研究构建迄今为止最全面的全球微生物基因集，其涵盖了肠道、口腔、皮肤、海洋、土壤等14种微生物栖息地，得到了包含3.03亿个物种级的基因；② 大多数基因都是栖息环境特异性的，丰富度模式因栖息地而异，揭示了微生物基因与栖息环境的重要关联；③ 大多数单基因簇是出现频率低于0.1%的罕见基因，虽然观察到很多变异，但大多数变异并不是对环境的适应，而是由所谓的“中性进化”驱动(变异只是随机的结果)，而不是达尔文选择导致的。

Towards the biogeography of prokaryotic genes
2021-12-15, doi: 10.1038/s41586-021-04233-4

【主编评语】复旦大学人类脑智能科学与技术研究院青年研究员路易斯·佩德罗·科埃略（Luis Pedro Coelho）、教授赵兴明、名誉教授皮尔·伯克（Peer Bork）与来自德国、西班牙、美国、英国等多国科学家合作研究，基于全球菌群的概念，将地球上不同栖息地的微生物作为统一系统，运用人工智能技术对1.3万个公开宏基因组样本进行挖掘，构建了迄今为止最全面的全球微生物基因集 ，为全球菌群研究迈出了重要一步。该研究同时发现，大多数基因具有栖息地特异性，跨越多栖息地的基因主要富集在抗生素耐药性基因和移动遗传元件。该研究对于理解抗生素抗性的产生，以及未来抗菌药物的研发具有重要的意义，对于理解微生物与人类健康的关系具有重要的作用，该研究将为地球生态研究和人类健康研究做出重要贡献。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Nature：小脑是抑制食欲的关键

Nature[IF:49.962]

① 对遗传性多食症患者和小鼠的分析发现，外侧小脑深部核团DCN神经元对食物做出反应；② DCN前部外侧亚核aDCN-Lat神经元的激活减少小鼠的进食，且不导致补偿性进食效应；③ 激活aDCN-Lat区域表达Spp1,Miat和Crhr1的I类谷氨酸能神经元可以显著抑制动物食物摄取；④ aDCN-Lat神经元的激活抑制小丘脑弓状核饥饿敏感的AgRP营养神经元；⑤ aDCN-Lat神经元的激活提高腹侧纹状体多巴胺基础水平，从而抑制VTA-DA神经元的敏感性，抑制食物摄取。

Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network
2021-11-17, doi: 10.1038/s41586-021-04143-5

【主编评语】肥胖是目前全球面临的重要健康问题之一。通过限制食物摄取会显著影响机体代谢的稳态，而用药物针对后脑和下丘脑调控食物摄取神经回路干预并不能有效的维持减肥的效果，提示人脑中可能存在其他对于食物的摄取的调控机制。但具体涉及到哪些神经元，机制如何并不清楚。近期一篇发表在Nature的研究工作，通过逆转化医学研究方法，从一种患者缺乏饱腹感的遗传性疾病，普拉德-威利综合征出发，通过解剖学、分子学和功能学的研究方法发现小脑中前部深层小脑核（aDCN）中具有一个显著影响饱腹感的神经元集合。这些神经元受进食或者营养元素激活，通过增加纹状体多巴胺水平终止食物摄入。但该过程并不会导致代谢产生代偿性变化。这一新的、保守的食物摄取调控神经元集合，可作为重要的靶点用于临床饮食管理。（@Zhonghua）

Science：高纤维饮食或有益免疫治疗，益生菌存疑

Science[IF:47.728]

① 评估黑色素瘤患者的粪便菌群组成（n=293）、益生菌（n=158）和膳食纤维（n=128）的摄入情况，及与ICB治疗反应的关系；② 治疗前使用益生菌与较差的PFS和治疗应答相关，但不显著；③ 膳食纤维摄入充足（≥20克/天）与较好的PFS和治疗应答相关（尤其纤维摄入充足且不补充益生菌者），纤维摄入每增加5克/天，疾病进展或死亡风险降低30%；④ 小鼠中，低纤维饲喂或补充益生菌使肿瘤中的IFNγ阳性细胞毒性T细胞减少，降低抗PD-1治疗效果。

Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response
2021-12-23, doi: 10.1126/science.aaz7015

【主编评语】肠道菌群可以调节癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的应答。饮食习惯和补充剂（如益生菌）可以影响肠道菌群，但这些饮食因素对癌症免疫治疗的影响尚待深入研究。Science最新发表的一项由Jennifer A. Wargo团队与合作者团队开展的研究，结合临床观察和动物实验，探索了益生菌和膳食纤维摄入对ICB治疗抗癌效果的影响。该研究首先在临床队列中检验了之前报道的与ICB应答相关的肠道菌群特征，如瘤胃球菌科（有降解淀粉和发酵纤维的功能）的富集。然后，研究者通过分析黑色素瘤患者的饮食问卷，发现益生菌摄入似乎与较差的治疗结果相关，而充足的膳食纤维摄入则与更好的ICB治疗应答和无进展生存期（PFS）相关。之后，研究者在小鼠模型中对这些发现进行了检验，表明两种饮食因素对ICB疗效和抗肿瘤免疫有不同的影响，并证实肠道菌群介导了膳食纤维对ICB治疗的有益作用。虽然相关结论还需在更大的患者队列和临床试验中验证，而且益生菌以及活菌制剂对免疫治疗的影响很可能也因具体的菌株和配方而异，这些发现对癌症ICB治疗的临床实践和研究具有重要参考价值，特别是强调了高纤维饮食（多吃蔬菜、水果、豆类和全谷物）的重要性。（@mildbreeze）

Cell：两种人类结直肠息肉的不同癌变之路

Cell[IF:41.582]

① 对两种最常见的人类结直肠息肉——常规腺瘤和锯齿状息肉，以及配对产生的结直肠癌进行单细胞转录组学和成像图谱分析；② 腺瘤起源于WNT驱动的干细胞扩增，而锯齿状息肉起源于通过胃化生分化的细胞；③ 在发生高突变之前，化生相关损伤与细胞毒性免疫微环境相耦合，肿瘤细胞获得干性则影响抗原呈递，进而影响适应性免疫微环境；④ 微卫星不稳定的CRC包含不同的非化生区域，在这里肿瘤细胞获得干细胞特性，而细胞毒性免疫细胞被消耗。

Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps
2021-12-14, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.031

【主编评语】结直肠癌（CRC）起源于前体息肉，其细胞起源、分子异质性和免疫原性可为诊断和治疗提供参考。Cell近期发表的文章，通过对两种最常见的人类结直肠息肉——常规腺瘤和锯齿状息肉进行分析，发现两者具有不同的细胞来源、免疫微环境和癌变路径，加深了我们对于大肠息肉恶性进展及其微环境的认知，并为精确监测和预防结直肠癌提供参考。（@章台柳）

Cell：维持肠道稳态的Th17如何“摇身一变”促脑炎？

Cell[IF:41.582]

① 分析小鼠在稳态下和中枢神经系统（CNS）自身免疫炎症EAE期间多个组织的Th17细胞的异质性、可塑性和迁移情况；② Th17细胞呈现组织特异性特征和组织内异质性；③ 在EAE小鼠脾脏中鉴定出2类Th17细胞，分别是稳态相关的SLAMF6+干细胞样Th17（广泛存在于不同组织中，在肠道中受菌群维持）和可特异性迁移至CNS的致脑炎CXCR6+ Th17；④ 肠道的TCF1+ SLAMF6+干细胞样Th17可被IL-23诱导产生致脑炎的GM-CSF+ IFN-γ+ CXCR6+ T细胞。

Stem-like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity
2021-12-06, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.018

【主编评语】产IL-17的CD4+ T细胞（Th17）不仅在维持组织稳态中很重要，在多种自身免疫疾病中也扮演了重要角色，但也有一些研究认为GM-CSF+ T细胞才是自身免疫炎症的主要诱导者，目前尚不清楚这两个效应T细胞类群之间有着怎样的关联。Cell发表的一项最新研究，结合scRNA测序、TCR测序和细胞命运映射，分析了小鼠多个组织中的逾8.4万个Th17细胞，描述了在稳态和自身免疫性中枢神经系统（CNS）炎症期间这些Th17的异质性、可塑性和迁移表型，发现在肠道中发挥维持稳态作用的干细胞样Th17细胞，是CNS炎症期间促神经炎症的致病性Th17细胞分化的来源，IL-23是关键诱导信号。该研究不仅揭示了Th17在稳态和致病性作用之间的转化，也表明Th17可能是致病性的GM-CSF+ IFN-γ+ T细胞的前体细胞，从而将两个与自身免疫疾病有关的T细胞类群联系到一起。该研究也提示，靶向干细胞样的肠道Th17和IL-23受体信号，或能用于改善自身免疫疾病。（@mildbreeze）

一图读懂菌群-肠-脑轴互作（综述）

Annual Review of Medicine[IF:13.739]

① 肠-脑-菌群（GBM）通过免疫、神经、内分泌等途径发生双向互作；② 内感受维持肠脑轴稳态，其信号异常与肠脑互作障碍相关；③ 菌群通过3类信号分子作用于CNS：食物相关代谢物（如SCFA）、内源性分子的代谢物（如次级胆汁酸、色氨酸代谢产物）、微生物胞壁组分（如LPS）；④ GBM轴信号需通过肠屏障和血脑屏障，菌群、炎症信号和应激等可调节其通透性；⑤ IBS存在肠脑互作改变，但菌群作用不明，靶向GBM的疗法有饮食干预、药物和认知行为治疗等。

The Gut–Brain Axis
2021-10-20, doi: 10.1146/annurev-med-042320-014032

【主编评语】Annual Review of Medicine发表的综述，从系统的视角介绍了肠-脑-菌群（GBM）轴的互作途径、信号分子和屏障，并以肠易激综合征（IBS）为例回顾了GBM相关研究进展。我们特意将配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）

长按二维码查看一图读懂

Nature Reviews：用全基因组学解析宿主与菌群的互作（综述）

Nature Reviews Genetics[IF:53.242]

① 全基因组学是一种将真核宿主与相关微生物的遗传特征结合起来进行研究的方法；② 应分别从宿主、微生物宏基因组和环境三个方面，考虑全基因组学研究的五个核心问题：复杂性、变量控制、基因组分辨率、时空分辨率、解释变量vs响应变量；③ 多种组学方法可为全基因组学研究提供不同层面的信息；④ 全基因组学可用于解析宿主-微生物群互作中的多个关键问题，如环境和宿主遗传因素在塑造微生物群中的贡献、宿主-微生物互作对宿主适性的影响等。

Disentangling host–microbiota complexity through hologenomics
2021-10-21, doi: 10.1038/s41576-021-00421-0

【主编评语】全基因组学（Hologenomics，或称“共生总基因组学”）研究旨在通过对宿主基因组和微生物群宏基因组的综合分析，进一步解析宿主-微生物群的相互作用。Nature Reviews Genetics发表的这篇长综述，讨论了设计全基因组学研究的关键考虑因素，并概述了这些研究可以解决的重要生物学问题。（@mildbreeze）

Nature子刊：研究菌群与疾病，从相关性到因果分子机制的5个层级（综述）

Nature Chemical Biology[IF:15.04]

① 评估菌群与人类疾病关联的证据，包含从相关性到因果分子机制的5个层级；② 第1层是微生物与疾病表型的相关性研究，第2~5层可揭示因果性，分别是无菌动物以及抗生素治疗的人/动物呈现的表型变化（第2层），粪菌移植（FMT）转移宿主表型（第3层），鉴定产生表型的菌株（第4层）和微生物分子（第5层）；③ 以代谢疾病和高血压、感染、神经系统疾病为例，探讨了不同层级的证据和研究；④ FMT和基于菌群代谢产物等的疗法有望用于疾病治疗。

Chains of evidence from correlations to causal molecules in microbiome-linked diseases
2021-09-22, doi: 10.1038/s41589-021-00861-z

【主编评语】大量研究探索了微生物组与人类疾病之间的关系，但不同的研究提供的证据角度和深度是有差异的。Nature Chemical Biology发表的这篇综述提出，可以从5个层级（从观察相关性到挖掘因果分子机制）对研究证据进行评估，并在这一框架下回顾了多种人类疾病的菌群研究进展，探讨了相关发现的临床转化潜力，值得专业人士参考。（@mildbreeze）

Nature Reviews：肠道真菌群——IBD中的关键角色（2021年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 肠道真菌群与免疫的互作在IBD的肠道炎症和伤口愈合中有重要作用；② 食品中的汉斯德巴氏酵母菌在发炎肠组织中富集，可通过激活巨噬细胞生成CCL5来伤口愈合；③ 真菌群诱导的抗体可影响系统性抗真菌免疫，且sIgA能靶向白色念珠菌黏附素Als3和分泌型毒力因子（念珠菌素和Sap6），来调节白色念珠菌的共生性，或能用于改善IBD；④ 表达P2Y2受体的工程酿酒酵母可对肠道的胞外ATP做出反应，产生三磷酸腺苷双磷酸酶，从而抑制小鼠模型的肠道炎症。

Mycobiota–host immune interactions in IBD: coming out of the shadows
2021-11-23, doi: 10.1038/s41575-021-00541-2

【主编评语】2021年，肠道真菌组的研究取得了若干瞩目进展。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的年度回顾文章，特别概述了今年在肠道炎症和炎症性肠病（IBD）中的真菌-免疫互作以及治疗性工程酵母方面的多项突破性研究，值得品读。（@mildbreeze）

Nature Reviews：IBD精准医学领域研究的年度突破（2021年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① NOD2基因功能缺失增强了巨噬细胞-成纤维细胞生态位的致病性激活，该生态位通过STAT3依赖性途径驱动克罗恩病中的纤维化发生，而阻断糖蛋白130或有助于改善对抗TNF治疗的应答；② 整合粪便宏基因组、血清代谢组和蛋白质组等多组学，可以预测IBD患者对抗细胞因子或抗整合素治疗的反应；③ 调节细胞外ATP-腺苷平衡的工程化自调节酵母益生菌能抑制IBD小鼠的肠道炎症，并避免了纤维化和菌群失调等有害副作用。

Precision medicine in IBD: genes, drugs, bugs and omics
2021-11-16, doi: 10.1038/s41575-021-00555-w

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表的这篇2021年度回顾文章，重点介绍了炎症性肠病（IBD）精准医疗领域的3项突破性研究，推荐专业人士关注。（@mildbreeze）

Nature Reviews：IBD患者的肠道纤维化（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 肠道纤维化是IBD的常见并发症，表现为间充质来源活化细胞的细胞外基质组分在肠壁的过度沉积；② 肠道纤维化的主要驱动因素包括可溶性分子（细胞因子、生长因子等）、GPCR、上皮/内皮间充质转化及肠道菌群；③ 鉴定生物标志物（抗菌抗体、细胞外基质组分、临床/内镜/环境因素等）可帮助预测或评估克罗恩病患者的肠道纤维化；④ 针对IBD患者的肠道纤维化尚无治疗方法；⑤ 小肠狭窄的诊断、结局测量与治疗终点的标准定义已由多学科专家小组发表。

Revisiting fibrosis in inflammatory bowel disease: the gut thickens
2021-12-07, doi: 10.1038/s41575-021-00543-0

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了IBD患者的肠道纤维化的流行病学数据、组织病理学特征、临床表现、发病机制，并列举了现有的诊断及管理方法，以及潜在的治疗策略。（@aluba）

Nature Reviews：肠神经元的多样性、发育和免疫调节（2021年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 单细胞转录组和组化分析揭示了小鼠的12种肠肌层神经元类型，提出多样逐步分化原则：ENS祖细胞先产生2个神经分支再逐步分化出不同神经元类型；② 人肠道单细胞的时空转录图谱描述了ENS的发育，及胎儿、儿童和成人的非ENS细胞；③ 肠神经元通过分泌IL-6调节Treg数量和表型，微生物可调节ENS结构和活动，提示ENS、免疫和微生物三方互作参与调节肠道耐受；④ 转录组学和神经免疫学促进了对ENS的认知，控制或再生特定肠神经元或能防治胃肠疾病。

Diversity, development and immunoregulation of enteric neurons
2021-11-12, doi: 10.1038/s41575-021-00553-y

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的年度回顾文章，回顾了2021年肠神经系统（ENS）领域的几项重要研究进展，特别关注了单细胞转录组学的应用，以及ENS、免疫和菌群之间的互作。（@mildbreeze）

Cell子刊：特定肠菌促进Tfh相关抗肿瘤免疫，或能治疗大肠癌

Immunity[IF:31.745]

① CRC小鼠模型中，定植免疫原性细菌肝螺杆菌（Hhep）对菌群结构影响不大，但能增加肿瘤免疫细胞浸润，抑制肿瘤生长，延长生存；② Hhep诱导的抗肿瘤免疫与CD8+T细胞无关，但依赖于CD4+T细胞、B细胞和NK细胞；③ Hhep诱导Hhep特异性的滤泡辅助性T细胞（Tfh），增加结肠Tfh数量，并促进肿瘤附近的三级淋巴结构（TLS）成熟；④ Hhep诱导的TLS形成、免疫浸润和肿瘤控制依赖于Tfh，且过继转移Hhep特异性Tfh可恢复Tfh缺陷小鼠对CRC的抗肿瘤免疫。

Microbiota-specific T follicular helper cells drive tertiary lymphoid structures and anti-tumor immunity against colorectal cancer
2021-12-02, doi: 10.1016/j.immuni.2021.11.003

【主编评语】菌群可调节抗肿瘤免疫，Immunity最新发表的一项研究表明，用一种免疫原性的肠道细菌——肝螺杆菌对结直肠癌（CRC）模型小鼠进行定植，可诱导肝螺杆菌特异性的滤泡辅助性T细胞和肿瘤周围淋巴结构，从而促进抗肿瘤免疫，为治疗CRC提供了新思路。（@mildbreeze）

Cell子刊：细菌代谢物罗伊氏菌素可抑制结直肠癌生长

Cancer Cell[IF:31.743]

① 健康小鼠和人来源的粪菌代谢物可抑制结直肠癌（CRC）细胞生长；② CRC荷瘤小鼠和患者中，罗伊氏乳杆菌及其代谢物罗伊氏菌素显著减少，粪菌代谢物对CRC的生长抑制显著降低；③ 罗伊氏菌素通过消耗谷胱甘肽改变氧化还原平衡，减少结肠癌细胞增殖和生存；④ 罗伊氏菌素诱导蛋白质氧化，并选择性抑制核糖体生物合成和蛋白质翻译；⑤ 外源性罗伊氏乳杆菌增加肿瘤活性氧，减少体内蛋白质翻译，限制结肠肿瘤生长，延长小鼠生存。

Reuterin in the healthy gut microbiome suppresses colorectal cancer growth through altering redox balance
2021-12-23, doi: 10.1016/j.ccell.2021.12.001

【主编评语】Cancer Cell近期发表的文章，通过分析不同突变负荷的结肠癌变模型小鼠的粪便菌群代谢产物，发现结肠癌中罗伊氏乳杆菌及其代谢物罗伊氏菌素显著减少，罗伊氏菌素通过诱导氧化应激和抑制蛋白翻译从而抑制结直肠癌生长。定植罗伊氏乳杆菌可延长结肠肿瘤模型小鼠的生存期，提示我们罗伊氏乳杆菌或可用于结肠肿瘤的辅助治疗。（@章台柳）

癌症诱发回肠病和菌群失调

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 肿瘤恶化过程可导致回肠粘膜萎缩，同时伴随着绒毛微血管收缩，这与交感神经支配的胆碱能信号相关；② 肿瘤发生的快速启动导致回肠细胞爆发性释放Reg3γ，上皮屏障通透性暂时增加，最终导致梭状芽孢杆菌为主的持久性菌群失调；③ 药物阻断β-肾上腺素能受体或Adrb2基因的遗传缺陷、万古霉素或肿瘤携带者与无肿瘤的同居都可预防癌症诱导的回肠病，最终减缓肿瘤生长动力学；④ 癌症患者也具有以梭状芽孢杆菌为主的菌群失调和应激性回肠病。

Cancer induces a stress ileopathy depending on B-adrenergic receptors and promoting dysbiosis that contribute to carcinogenesis
2021-12-20, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0999

【主编评语】肠道菌群失调与肠道和肠外恶性肿瘤有关，但癌变是否以及如何促使菌群组成的转变，从而使其自身受益，仍然需要进一步的研究。Cancer Discovery近期发表的文章，发现50%的移植性肠外恶性肿瘤都引发了β-肾上腺素能受体依赖性回肠粘膜萎缩，这与肠道通透性增加、梭菌为主的持续性菌群失调和癌症生长有关。提示我们，应激性回肠病是肠外恶性肿瘤的必然结果，需要进行治疗。（@章台柳）

刘尽尧团队：双修饰细菌或可实现肿瘤治疗药物的时空可控性分布

Advanced Materials[IF:30.849]

① 制备一种内外同时修饰以表达光热黑色素和表面附着免疫检查点抑制剂的细菌B-αPD-1；② B-αPD-1在肿瘤内缺氧环境中定植，治疗药物可以均匀持久地分布在肿瘤中；③ 光热黑素的时空可控分布使其可在广泛的治疗窗口内，通过光照反复对肿瘤产生中等而均匀的加热；④ 同时，αPD-1的联动可产生光热刺激和检查点阻断介导的协同免疫激活效应，重编程肿瘤微环境；⑤ B-αPD-1介导的免疫微环境重编程显著抑制肿瘤生长，延长乳腺癌小鼠的生存期。

Spatiotemporally Controllable Distribution of Combination Therapeutics in Solid Tumors by Dually Modified Bacteria
2021-10-23, doi: 10.1002/adma.202106669

【主编评语】上海交通大学的刘尽尧团队在Advanced Materials发表文章，利用工程手段研发出一种细菌，可表达光热黑色素，且表面附着免疫检查点抑制剂αPD-1。通过光照对肿瘤产生加热效果，联合αPD-1发挥协同作用，重编程肿瘤免疫环境，显著抑制肿瘤生长。研究或提供一种对肿瘤治疗药物的时空可控性递送的手段。（@章台柳）

王小磊+祝荫：精准有效治疗幽门螺杆菌感染的新型纳米药物

Advanced Materials[IF:30.849]

① 制备抗坏血酸棕榈酸盐（AP）水凝胶包裹的pH响应型金属-有机骨架制氢纳米颗粒（Pd(H) @ ZIF-8）；② AP通过静电作用靶向并粘附于胃酸环境中的炎症部位，经金属蛋白酶水解后释放Pd(H) @ ZIF-8；③ Pd(H) @ ZIF-8可被胃酸分解，产生锌离子和氢，增加细菌细胞膜通透性、杀灭幽门螺杆菌、增加粘膜修复蛋白表达、缓解炎症反应、修复胃黏膜；④ Pd(H) @ ZIF-8还可避免肠道菌群失衡，为治疗幽门螺杆菌感染提供了精确、有效、健康的策略。

Metal-Organic-Framework-Based Hydrogen-Release Platform for Multieffective Helicobacter Pylori Targeting Therapy and Intestinal Flora Protective Capabilities
2021-10-16, doi: 10.1002/adma.202105738

【主编评语】幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要病因之一。传统方法利用抗生素消除幽门螺杆菌，没有靶向作用，会导致严重的细菌耐药性和肠道菌群失调。此外，抗生素也很难解决幽门螺杆菌感染引起的炎症反应或胃粘膜屏障受损。Advanced Materials近期发表了南昌大学化学学院王小磊和南昌大学第一附属医院祝荫作为共同通讯作者的研究成果，报道了一种PH响应型金属有机框架制氢纳米颗粒（Pd(H)@ZIF-8）系统，可实现特异性杀死幽门螺杆菌，缓解炎症的的作用，同时还有效避免了对肠道菌群的破坏。（@nana）

Cell子刊：自闭症为何易伴随肠道炎症？

Immunity[IF:31.745]

① 母体免疫激活（MIA）不仅导致后代小鼠出现自闭症样表型，还使后代免疫致敏，对细菌诱导的肠道炎症更加易感；② 交叉抚养实验表明，MIA导致的后代自闭症和免疫致敏表型分别取决于产前和产后；③ 无菌小鼠和菌群移植实验证实，MIA母鼠菌群变化诱导了后代的免疫致敏；④ 机制上，MIA引起母体IL-17A升高，进而通过改变母体肠道菌群，影响后代的CD4+ T细胞染色质可及性，使其炎症表型增强（如易分化为Th17），从而引起免疫致敏表型。

Maternal gut bacteria drive intestinal inflammation in offspring with neurodevelopmental disorders by altering the chromatin landscape of CD4+ T cells
2021-12-07, doi: 10.1016/j.immuni.2021.11.005

【主编评语】患有自闭症的儿童常常伴有免疫失调和相关的胃肠道症状，Immunity最新发表的一项研究对其背后的潜在机制进行了探索。研究者利用母体免疫激活小鼠模型，发现母体炎症中IL-17A的升高，不仅可以改变胎儿的大脑发育导致自闭症样表型，还可通过母体肠道菌群的变化影响后代的CD4+ T细胞，导致后代的免疫致敏（immune-primed）表型，对肠道炎症更加易感。（@mildbreeze）

刘星吟+王益超+曹爱华等GUT：揭示自闭症大队列肠菌发育规律

Gut[IF:23.059]

① 纳入773名自闭症（ASD）和429名神经正常发育（NT）儿童，用16S测序分析不同年龄段的肠道菌群变化；② 与NT儿童相比，ASD患儿的肠道菌群发育逐渐偏离正常轨道：α多样性持续较低、早期菌群持续不稳定不成熟、常见菌属检出率较低（提示其定植有困难）、3岁前的细菌间关系明显改变、20个OTU丰度和325个菌群代谢功能改变，且变化模式具有年龄依赖性；③ 多个OTU、菌群功能及细菌关系的变化，与行为、睡眠和胃肠症状严重程度相关；④ 结合韦荣球菌属和肠杆菌科及17个细菌代谢功能建立诊断模型，可有效区分ASD和NT儿童。

Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder
2021-12-20, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115

【主编评语】很多研究表明自闭症谱系障碍（ASD）与肠道菌群有密切关系，然而，这些研究存在样本量小以及采样年龄段单一的限制性。ASD儿童肠道菌群发育的动态特征及其与临床症状之间的关联仍待揭示。Gut最新发表了南京医科大学刘星吟、湖南省妇幼保健院王益超、山东大学齐鲁医院曹爱华等人的工作，报道了目前全球最大样本分析的自闭症儿童肠道菌群发育特征。该研究在我国的多地域大型队列中（包含1202名ASD儿童和对照儿童，及20名健康成人），从菌群的组成、多样性、成熟、菌群内的微生物关系、特定细菌类群和菌群代谢功能等层面，揭示了ASD患儿不同年龄阶段（从约1岁至青春期）的肠道菌群发展变化特征，以及个体间因素的影响，并建立了基于菌群的跨年龄/地域的ASD诊断模型，在3-6岁儿童中的表现尤其优异。这项工作突出了“年龄”这一因素在研究ASD肠道菌群中的重要性，为肠道菌群如何参与ASD发病机理提供了重要线索。（@mildbreeze）

Cell子刊：菌群产物丁酸抑制肠上皮己糖激酶2，缓解肠炎

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 肠上皮的己糖激酶2（HK2）在小鼠结肠炎期间和炎症性肠病患者中表达升高，特异性敲除肠上皮细胞中的己糖激酶2（HK2）使小鼠对急性结肠炎的易感性降低；② 在肠道类器官和Caco-2细胞中，缺失HK2可减少细胞死亡，并影响线粒体功能（如降低线粒体呼吸）；③ 特定肠道细菌能上调肠上皮HK2表达，而菌群代谢产物丁酸能通过组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）抑制HK2的表达；④ 补充丁酸可通过抑制HK2，来降低Caco-2细胞的线粒体呼吸，并缓解小鼠结肠炎。

Microbial regulation of hexokinase 2 links mitochondrial metabolism and cell death in colitis
2021-11-29, doi: 10.1016/j.cmet.2021.11.004

【主编评语】己糖激酶（HK）催化糖酵解的第一步，限制其速度。其中HK2是主要的HK异构体，在肠上皮细胞中高度表达，促进免疫反应，并在炎症期间被上调。Cell Metabolism发表的一项最新研究揭示了肠上皮HK2以及菌群对其的调节在肠道稳态调控中的作用。该研究发现，敲除肠上皮细胞中的HK2能通过抑制细胞死亡和改变线粒体功能来抑制小鼠结肠炎。此外，肠道菌群代谢物丁酸可以通过下调HK2，发挥对结肠炎的保护作用。该研究提供了丁酸调节肠道稳态的一种机制，并表明HK2可作为治疗炎症性肠病等炎症疾病的新靶点。（@mildbreeze）

NAFLD患者的肠道真菌变化

Journal of Hepatology[IF:25.083]

① 纳入78例NAFLD、16例对照和73例酒精使用障碍（AUD），分析粪便真菌；② 严重NAFLD与真菌组改变相关，尤其是非肥胖患者，毛霉菌属物种/酿酒酵母的对数比在NASH和F2-F4纤维化患者中升高，白色念珠菌/酿酒酵母的对数比在非肥胖NASH患者中升高；③ 真菌的变化与病因有关，NAFLD与AUD的晚期纤维化患者有不同的真菌特征；④ 晚期纤维化NAFLD患者的血浆抗白色念珠菌IgG升高；⑤ 在移植NASH患者粪便的小鼠中，抗真菌治疗可抵抗西式饮食诱导的脂肪肝炎。

The fecal mycobiome in non-alcoholic fatty liver disease
2021-12-09, doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.029

【主编评语】非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，与肠道菌群有关。此前研究多集中在细菌方面，而肠道真菌与NAFLD的关系尚待深入探索。Journal of Hepatology发表的一项最新研究分析了NALFD患者的肠道真菌组成特征，表明疾病严重者（特别是非肥胖患者）存在特定的真菌组成变化，且对白色念珠菌的系统免疫反应增加，并通过人源化小鼠模型证实了真菌在西式饮食诱导的脂肪肝炎中的作用，提示靶向肠道真菌的策略或能用于改善NAFLD。（@mildbreeze）

于君+陈家亮：鸡乳杆菌或可预防结直肠癌的发生

Gut[IF:23.059]

① 相比大肠杆菌MG1655和PBS，鸡乳杆菌处理显著减少结直肠癌（CRC）模型小鼠的肿瘤数量和大小；② 鸡乳杆菌处理导致小鼠粪便菌群中益生菌富集、致病菌减少；③ 鸡乳杆菌的培养上清液处理CRC细胞，显著抑制细胞增殖和克隆形成，具有剂量依赖性；④ 鸡乳杆菌的培养上清液显著促进CRC细胞和患者来源的CRC类器官的凋亡，对正常结肠上皮细胞无作用；⑤ 代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）富集，且ILA在体外可抗结直肠癌生长，在体内抑制肠道肿瘤发生。

Lactobacillus gallinarum modulates the gut microbiota and produces anti-cancer metabolites to protect against colorectal tumourigenesis
2021-12-22, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323951

【主编评语】粪便宏基因组测序发现，结直肠癌患者体内出现鸡乳杆菌（Lactobacillus gallinarum）的缺失。香港中文大学的于君和陈家亮作为共同通讯作者在Gut发表文章，发现鸡乳杆菌通过分泌保护性代谢产物——吲哚-3-乳酸（ILA），促进结直肠癌细胞凋亡，从而预防结直肠癌的肿瘤发生。（@章台柳）

Cell子刊：肠道细菌代谢酶可激活Th17细胞并诱导结肠炎

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 迟缓埃格特菌（E.lenta）在肠道菌群存在或缺失的情况下，均可促进Th17细胞活化；② E.lenta在IBD患者体内富集，以Rorc依赖性方式促进小鼠结肠炎发生；③ 不同E.lenta菌株激活Th17细胞的能力不同，由肠道细菌药物代谢酶——cgr2所介导；④ cgr2可激活Th17细胞并诱导IL-17a的产生，且cgr2基因的表达在类风湿关节炎患者中增加；⑤ cgr2可去除甾体皂甙，后者与IBD严重程度呈负相关；⑥ 膳食中的精氨酸可抑制cgr2+ E.lenta诱导的Th17细胞活化及结肠炎。

Human gut bacterial metabolism drives Th17 activation and colitis
2021-11-24, doi: 10.1016/j.chom.2021.11.001

【主编评语】Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究，发现迟缓埃格特菌可通过其表达的药物代谢酶——强心苷还原酶（cgr2）激活Th17细胞，促进IL-17a产生，从而促进小鼠的结肠炎。在IBD患者中，迟缓埃格特菌富集；在类风湿关节炎患者中，cgr2基因的表达增加。机制上，cgr2可代谢甾体皂甙，后者可抑制Th17细胞的活性，并与IBD严重程度呈负相关。另外，补充膳食精氨酸可抑制cgr2诱导的Th17细胞活化及小鼠结肠炎。（@aluba）

陈卫华+赵兴明+赫丽杰：实现疾病标志物识别和跨数据集比较的人类肠道菌群数据库GMrepo v2

Nucleic Acids Research[IF:16.971]

① GMrepo v2（肠道菌群的数据存储库） 包含 353 个项目和 71,642 个测序样本，与之前的版本相比显著增加；② 这些样本中，分别通过 16S rRNA基因扩增子和随机宏基因组测序获得 45,111 和 26,531 个，表型数量从 92 个增加到 133 个，还引入疾病标志物识别和跨项目/表型比较；③ 首先为选定的项目确定两种表型（例如健康与疾病）之间的疾病标志物，然后比较跨数据集的每个表型对的已识别标记，并提供一个以标记为中心的视图。

GMrepo v2: a curated human gut microbiome database with special focus on disease markers and cross-dataset comparison
2021-11-12, doi: 10.1093/nar/gkab1019

【主编评语】GMrepo 是一个精心设计和一致注释的人类肠道宏基因组数据库，其主要目的是提高人类肠道宏基因组数据的可重用性和可访问性，并实现跨项目和表型比较。华中科技大学陈卫华、复旦大学赵兴明、中国医科大学人民医院赫丽杰作为共同通讯作者，在Nucleic Acids Research发表文章，介绍了 GMrepo 的更新版本GMrepo v2，在这个新版本中，作者收集了更多的项目、运行/样本和表型。最重要的是，作者添加了疾病标记识别和已识别标记的跨项目/表型比较。GMrepo v2 可在以下网址免费获得：https://gmrepo.humangut.info。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

张和平+张文羿+左永春：机器学习平台iProbiotics助力益生菌快速筛选

Briefings in Bioinformatics[IF:11.622]

① 从益生菌数据库（PROBIO）和文献检索到239个益生菌和412个非益生菌菌株基因组序列，对其进行k-mer（2-8）分析，识别到益生菌多于非益生菌基因组特征（P-特征）；② 筛出184个核心特征构建模型，10倍交叉验证中预测精度和AUC值达97.77%，98.00%；③ 对多个数据库注释及宿主胃肠道存活和碳水化合物利用基因分析，发现P-特征偏向益生菌功能相关基因/途径分布；④ 分析核心K-mers耐药和毒力因子编码基因，发现益生菌效应由K-mer基因组组合决定。

iProbiotics: a machine learning platform for rapid identification of probiotic properties from whole-genome primary sequences
2021-11-27, doi: 10.1093/bib/bbab477

【主编评语】益生菌的发现和实验验证需要大量的时间和精力，因此，开发有效的益生菌筛选方法具有重要意义。内蒙古农业大学张和平、张文羿和左永春作为共同通讯作者，在Briefings in Bioinformatics发表研究，开发了一个基于机器学习算法的平台，一种新颖且免费的在线生物信息学工具 iProbiotics，用于从可用的全基因组测序数据中预测益生菌特征，它将促进益生菌的快速筛选。作者构建了三个独立模型，其可在 http://bib.oxfordjournals.org/ 上在线获得，作者的研究结果为益生菌的鉴定和潜在机制提供了新的见解。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

段屹等Nature子刊：酒精伤肝新机制——抑制肝脏清除移位肠菌

Nature Communications[IF:14.919]

① 在酒精性肝炎患者的肝脏组织中，巨噬细胞组成比例变化导致CRIg的表达显著降低；② 相比于野生型小鼠，缺失CRIg的小鼠可发展出更加严重的酒精性肝病，而同时缺失CRIg及TLR2的小鼠，其酒精性肝病严重程度与野生型小鼠类似；③ 缺失CRIg的小鼠清除从肠道易位至肝脏的革兰氏阳性菌（如粪肠球菌）的能力显著弱于野生型小鼠；④ 可溶性CRIg胞外域的Fc融合蛋白可直接结合游离的粪肠球菌，在小鼠的酒精性肝病中起保护作用。

CRIg on liver macrophages clears pathobionts and protects against alcoholic liver disease
2021-12-09, doi: 10.1038/s41467-021-27385-3

【主编评语】肝脏巨噬细胞上表达的免疫球蛋白超家族补体受体（CRIg）可结合补体C3b或革兰氏阳性菌，从而介导吞噬作用。加州大学圣迭戈分校段屹作为共同第一作者近期在Nature Communications发表研究，发现酒精性肝炎患者的肝脏巨噬细胞组成发生改变，库佛氏细胞比例降低使得CRIg表达下调，并进一步在小鼠模型中证实，CRIg缺陷可削弱肝脏对来自肠道的致病共生菌的清除能力，从而促进酒精性肝病进展。酒精可直接损伤肝细胞，也会破坏肠黏膜屏障使“肠菌入肝”，此研究则提出了酒精伤肝的又一新机制：破坏肝脏免疫，抑制病原菌清除，从而加剧炎症和损伤。（@aluba）

上交医学院刘瑞欣等：肠道菌群介导糖代谢的性别差异

Nature Communications[IF:14.919]

① 抗生素（ABX）耗竭肠道菌群可消除普通和高脂喂养小鼠的糖代谢性别差异（改善雄鼠代谢），而将雄鼠菌群移植给ABX雌鼠可增加后者的胰岛素抵抗；② 雄鼠去势后，其菌群驱近雌鼠、糖代谢改善，重新引入雄激素会逆转这些变化，而ABX处理可消除雄激素对糖代谢的影响；③ 雄激素通过肠道菌群降低血液谷氨酰胺（Gln）水平以及Gln/谷氨酸（Glu）比值，细胞实验表明Gln可提高胰岛素敏感性；④ 人类中，血清Gln/Glu比值与胰岛素敏感性和雄激素相关。

Sexual dimorphism in glucose metabolism is shaped by androgen-driven gut microbiome
2021-12-06, doi: 10.1038/s41467-021-27187-7

【主编评语】很多疾病都存在性别差异。流行病学研究表明，男性一般比女性更容易出现糖代谢受损和2型糖尿病（T2D），在小鼠中也有相似发现，然而其背后机制尚不明确。上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋、顾卫琼作为共同通讯作者，刘瑞欣作为共同第一作者，近期在Nature Communications发表研究，表明受雄性激素调控的肠道菌群，是糖代谢性别差异的关键驱动因素。机制上，雄性激素可通过肠道菌群降低血液谷氨酰胺水平及Gln/Glu比值，从而影响胰岛素敏感性。这些发现为靶向菌群来改善T2D（特别是在男性中）提供了新思路。（@mildbreeze）

Nature子刊：食物摄入量对肠道功能影响重大

Nature Communications[IF:14.919]

① 食物的摄食量而非热量，显著影响肠上皮表面积和吸收能力；② 过量进食导致能量代谢途径发生变化，但这些途径与肠道延伸和扩张无关；③ PPARα对于过量饮食导致的肠隐窝绒毛延伸是必要的，但不影响肠纵向扩张；④ 敲除肠道PPARα减少了高脂饮食期脂肪吸收和积累；⑤ PPARα促进隐窝干细胞分裂和绒毛生长；⑥ 抑制PPARα导致人肠组织吸收能力降低，该效应不依赖脂肪酸氧化；⑦ 敲除肠道PPARα下调脂滴包被蛋白PLIN2，抑制上皮脂滴形成和脂质吸收。

Dietary excess regulates absorption and surface of gut epithelium through intestinal PPARα
2021-12-02, doi: 10.1038/s41467-021-27133-7

【主编评语】肥胖是人体能量代谢失衡的表现，肠道摄取能力的变化也与肥胖具有重要的关系。但是，肠道上皮面积和吸收功能的变化的驱动因素以及变化后导致的结果，以及这些结果与肥胖的关系并不明确。近期一篇发表在Nature子刊，Nature Communications上的研究发现，摄食量是决定肠道上皮面积增大的重要因素，可显著增加肠道的吸收功能。这种面积的增加和吸收功能的增加是依赖于肠道PPARα的，但与大多数的能量代谢相关的途径关系不大。遗传敲除或者药物抑制肠道PPARα可导致肠道上皮面积减少，绒毛变短，且导致脂质吸收下降。这些研究结果为临床肥胖干预提供了重要的线索和理论依据。（@Zhonghua）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，刘永鑫-中科院-宏基因组，Miguel，章台柳，DAYTOY，Jack Chen，圆滑的铁勺，徐硕，orchid，aluba，DMG-Quasimodo，白蓝木，九卿臣，耿六一，湖人总冠军

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容